5 月 29 日，第十八个“世界肠道健康日”，GUT 2022系列活动迎来“第四届中国肠道产业大会主论坛”，特别邀请了人工智能、生物科学、全球十强乳业、微生态、科学营养等领域十位专家学者和企业代表，分享领域进展与行业新知。

本次特别整理发布新瑞鹏宠物集团上海研究院院长石海宁的演讲视频及图文实录，以飨读者。

首先感谢蓝院长的介绍，也感谢您的邀请，给我这次同大家交流、向大家学习的机会。

这次的题目是“生物技术如何改变宠物产业”。

本演讲的幻灯片 .pdf 版将在热心肠菌群微信群分享，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：

今天我的报告分两个部分：第一，介绍肠道健康和肠道菌群方面，我以前做的工作。第二，介绍一下怎样利用创新技术，包括生物技术，改变或者提升宠物产业。

 

宠物肠道健康与肠道菌群

第一部分的工作，主要是我在美国麻省总医院和哈佛医学院完成的。

一个研究方向是肠道黏膜免疫的调节机制。

过去几十年的工业化进程过程中，很多传染病消失了，应运而生的是很多免疫介导的疾病，包括自身免疫病、过敏性疾病、糖尿病等。这就是一个典型的健康假说。

我们知道，健康受遗传因素的影响，很大程度也受环境因素影响，包括饮食、肠道菌群、免疫状况和肠道屏障功能等。

成长期的环境之外，实际上，婴幼儿期间母体的免疫和微生态状况，对个体免疫系统的发育、分化也产生很大影响。所以我们关注于肠道黏膜免疫系统，这是机体最大的免疫器官，存在独特的方式。

正常情况下，我们的免疫系统对肠道菌群和吃进的食物等蛋白不发生反应，它可以诱导一个机制，叫口服免疫耐受。但在应对病原入侵的时候，它会产生各种反应，包括诱导Th1、Th2、Th17或调节性T细胞，完成精准调节。一旦失控，就会出现状况。

谈到免疫屏障，我们知道肠上皮细胞是一些致密排列的单层上皮细胞，把身体内部和外界环境隔离开来。上皮细胞下有大量的免疫细胞，包括松散分布和有规律分布在一些淋巴样器官内的免疫细胞。另外，肠腔内还有重要的一个部分，就是肠道菌群。

我们的一部分工作，就是探讨肠道上皮和肠道内病原的相互关系。

这是我们同博德研究所（Broad Institute）合作的一个工作。我们使小鼠感染Salmonella（沙门氏菌）或者寄生虫线虫后，观察个上皮细胞细胞的反应，再把分离上皮细胞做单细胞RNA测序分析。最后发现，感染个体分泌性细胞增加，比如杯状细胞、簇细胞。这其实并不惊奇，因为感染的时候，肠道内会增加黏液分泌。

另外由于神经系统的变化，肠道蠕动是加强的，这个过程实际是宿主想把寄生虫冲洗出去。但在过程中，由于寄生虫诱导了很强的Th2免疫反应，也对肠道上皮细胞功能会产生影响，如抗菌肽等生物活性物质分泌变化。

它对肠道菌群会产生什么影响？我们分析菌群的时候发现，感染和非感染的菌群结构是完全不同的。

我们知道感染可以诱导Th2免疫反应，这对肠道上皮细胞从干细胞的分化过程中起重要的作用。

所以我们探讨了Th2免疫功能在菌群改变的过程中的作用。我们用Th2基因剔除小鼠，即STAT6剔除小老鼠进行菌群分析，发现这种变化非常弱，不同于野生型小鼠的变化。

在进行代谢组织分析时，我们发现感染和非感染也是完全不一样的，很高水平的短链脂肪酸属于明显的结构变化。

下一个问题是，它的功能有什么变化？

我们用了高脂饲料诱导的肥胖模型。寄生虫感染的时候，高脂饲料饲养以后，正常小鼠长得很胖，而感染小鼠不胖。

我们知道，虫子进入体内可使菌群发生变化。那么这个菌群在防止肥胖的过程中起不起作用？

我们用粪菌移植的方法，把受体小鼠的肠道先用抗生素清除后，用Th2改变的菌群或者正常菌群定植，然后继续高脂饲料饲喂。结果发现，这种菌群可以提供保护，表现为脂肪细胞体积变小，很高水平的解偶联蛋白1（UCP1）表达。后者是一种主要增加细胞能量消耗的分子。

在菌群分析的时候，我们还发现有一些菌群，它与短链脂肪酸的产生呈正相关。另外，在菌群移植的受体小鼠的肠道、肝脏内，都发现有很高水平的短链脂肪酸受体GPR表达。

所以这个机制就是，Th2免疫反应改变了菌群结构和功能，进而影响了个体的脂肪代谢、消化吸收。

而菌群的改变，并不是在所有场景下都是有益的。

在细菌性肠炎模型，即鼠类柠檬酸杆菌诱导结肠炎模型，我们同样用粪菌移植，菌群改变以后再用柠檬酸杆菌诱导炎症，在正常情况下，它呈现自愈的过程，2~3周疾病可以减缓，病原菌逐渐地被清理。

但菌群改变以后，如果用Th2改变菌群定植后，这些小鼠不能控制感染，炎症非常严重，可见很高水平的白介素-10产生，以及较多FOXP3（叉头框蛋白P3）。

可以想象，这种菌群定植可能在细菌感染肠炎模型小鼠增加了调节性T细胞，而调节性T细胞可能对疾病的预后产生影响。

为了验证这个机制，我们将调节性T细胞进行清除，并中和了白介素-10，发现这种加重的病程状况消失了，炎症开始减缓。

基本可以肯定，这个菌群进入细菌结肠炎模型个体，是作用在调节性T细胞，而调节性T细胞又反过来一致拮抗细菌产生保护性免疫反应。

所以，同样的菌群在不同模型，我们应该为探讨到底是哪种菌或者哪个代谢产物，正面或负面影响了微生物介导的治疗提供依据。

在不能控制疾病的模型，我们进一步发现，Th2诱导的巨噬细胞并不能杀菌。

比如图中所示，在正常细胞分泌到体外感染的细菌，绿色荧光代表的是细菌，随时间变化，它可以杀灭经细胞吞噬进入的菌。但是在M2 细胞，它不能杀灭这些菌，一个机制就是自噬过程受到了影响。

这是肠道菌群、肠道病原与代谢和炎症性疾病方面的一些工作。我们也研究一些营养调节剂或者免疫调节剂，在食物中会对这个菌群结构产生什么影响，对功能又产生什么影响。

我们发现，应用透明质酸处理后，个体的菌群结构发生很大的变化：促进了很多益生菌的增长，用这个菌群定植小鼠诱导肠炎，包括化学性诱导的DSS 模型（右旋葡聚糖硫酸钠诱导肠炎模型），或者柠檬酸杆菌感染模型，都可以发现具有保护性。

另外，母婴免疫方面，主要是产后哺乳期间对婴幼儿有什么影响。我们主要研究的是妊娠期间，看母体的免疫状况和当时的菌群结构，对后代有什么影响。

这是我前期做的，特别是在肠道健康和肠道菌群方面的工作。

 

生物技术改变宠物产业

2021年年底前，我回到国内，加入新瑞鹏宠物医疗集团（简称“新瑞鹏”）和昆仑台（上海）生命科学有限公司。

下面这部分，给大家介绍一下，我们怎样利用创新的技术，包括生物技术，提升和改变宠物产业。我们的平台，主要是新瑞鹏。

我们知道，过去这些年，社会经济不断发展和城镇化不断推进，人们对养宠知识的了解进一步增强，中国的宠物市场增长迅速，宠物也逐渐成为人们家庭的一部分。但是对比国外的宠物医疗市场，我们发现，国内宠物医疗领域还具有很大的提升空间。

过去20多年里，新瑞鹏现有2000多家医院，遍布全国30个省区，有2万多员工，为全国的宠物提供了非常优质的医疗服务。

新瑞鹏有三大集团、六大事业部，分别为医疗集团、供应链集团和教育集团，中心医院事业部、国际医院事业部、诊断事业部等。在过去的发展过程中，收获了很多的荣誉。

要提供优良的医疗服务，必须要具备医疗专家。所以集团有国家级兽医专家，以及各专业学科的学术带头人。

集团也有非常完善的培训体系，与高校建立了广泛且深入的合作，通过人才计划、高峰论坛以及医师技能大赛等，为年轻的医务人员提供培训机会，不断提高他们的医疗水平和职业技能。

就医院环境来讲，我们配备了一流的医疗诊断仪器设备，有非常舒适的就诊环境。

另外一个非常重要的部分，在这些年的发展中，集团积累了海量的数据。医疗数据的开发和应用，会为医学科研数字化、智能化以及推动医疗服务和转型升级提供强大的数据支撑。

在研究院层面，我们以动物生命科学为宗旨，不断投入创新技术研发和应用，并结合产业人才和数据资源，不断突破现有的治疗方法和能力，探索未来的科技进步。

目前，我们在不断开发和完善精准医学、智慧医疗，建立和完善混合孵化平台，开展前沿性科研项目，以推动产业进步。

集团拥有5大核心实验室，分布在北京、上海、成都、广州、武汉。实验室可以提供170多种检测服务项目，覆盖了病理、免疫、生理生化、遗传检测、基因检测等领域。

我们也有高水平的研发团队，开展数字化、智能化医疗设备的研发，为用户提供智能设备、软件系统以及数据应用服务，为宠物的疾病诊断、治疗和监护提供全方位的解决方案。另外，我们也研发动物医疗的智能手术机器人。

我们的高水平研发团队，专业覆盖了医学、机械、电子、人工智能、软件和数据分析等各个领域，多条产品线的研发在进行中。

在数据端，我们不断在精准数据的输入和清洗，然后建立知识图谱。

这种数据的开发和合理应用，会为临床科研、医院管理、疾病诊断治疗等提供高质量的数据支撑，也为推进精准医学的发展贡献力量。

我们还利用深度学习、大数据等前沿技术，与流行病学、营养学、临床医学、生物信息、微生物组学、代谢组学等实现多学科交叉融合，发挥数据在疾病预测、诊断、建模，以及精准治疗方面的作用。所以，它的应用场景很广。

我举一个例子，我们前短时间想从健康动物收集一项生理指标，很快就从1800多家医院获取到超过300万条数据，经过清理，得到将近100万条高质量的数据，用于我们的工作。

所以数据的开发，会对推进新瑞鹏数字化进程贡献力量。

我们要搭建的和正在完善的，叫混合孵化平台。这是什么概念？我们用比较医学的概念，包括对不同动物和人之间、健康和疾病的现象进行对比。

我们知道，在人类的药物研发和疾病研发中，经常会用实验动物诱导疾病进行研究。但是在宠物，特别是犬，有一些自然发生的疾病，和人类疾病的发生发展规律非常相近。这些动物模型可以大幅度提升人体临床试验的成功率，并缩减时间。

所以，比较医学在肿瘤、心血管病、消化性疾病和老年性疾病等很多方面，都有广阔的应用场景。

另外，我们建立高水平的医疗研究医院配合临床基地，对新药研发引入以及医疗设备的临床试验提供技术平台，为与国内外药企合作提供技术保障。

除建立宠物模型以外，我们还搭建了动物疾病模型，包括实验小鼠模型。

我们不光关注宠物的健康，我们的研发和产品的开发也围绕着人的方面。因为我们知道，宠物和人是密切相关的。

早期研究发现，如果小孩生长在农场环境，或者家里有同伴动物的时候，他发生过敏性疾病和其他一些疾病的概率降低，说明存在一些有益的影响。

但是宠物动物和人之间，还有会出现一些疾病的互相传播，呈现双向的关系。

所以我们搭建的人宠健康关系研究平台，就是要更进一步地研究动物和人的相互影响，特别包括有益和具有风险的这种关系。这方面的工作，需要兽医和人医建立密切的合作，对人和动物提供健康保证。

我们很愿意，与医疗器械、医药、营养保健，和其他生命科技等相关的国内外企业、高校和研究院所携手，建立产学研创新人才培养机制，共同研发出更多更好的创新型产品。

我们欢迎大家的合作，也欢迎年轻人加入我们的队伍。

谢谢大家！